Il genoma di cinquemila partecipanti allo studio sulla salute in Alto Adige CHRIS è stato analizzato per capire quali sono i geni coinvolti nell’attivazione di un pezzo importante della nostra risposta immunitaria: il sistema del complemento. Ne sono uscite importanti conferme genetiche, nuove conoscenze sul rapporto tra il sistema immunitario e altre caratteristiche del nostro organismo – come l’appartenenza a un certo gruppo sanguigno – e una relazione con le ulcere orali.
Il sistema del complemento è uno degli aspetti più studiati del sistema immunitario. Al tempo stesso però, le analisi – almeno fino a questo momento – si sono concentrate su pazienti con patologie legate a un qualche deficit. Per molti versi il suo funzionamento e il suo rapporto con altri aspetti dell’organismo rimangono invece ancora poco esplorati nella popolazione generale.
Il sistema del complemento è uno dei tanti meccanismi che fanno parte dell’immunità innata: completa e aiuta la risposta immunitaria, e proprio da questo deriva il suo nome. In particolare, è uno dei primi meccanismi che si attivano in caso di attacco esterno, ad esempio infezioni da virus o batteri, o ferite come un taglio sulla pelle. Oltre a questo il complemento aiuta a tenere pulito il nostro organismo, rimuovendo parti di cellula ormai vecchie.
Una ricerca di un team dell’Istituto di biomedicina e dell’Università Medica di Innsbruck ha ora indagato le basi genetiche che permettono al sistema del complemento di attivarsi. Quali sono i geni che fanno funzionare questo meccanismo? E come ne modulano l’attivazione? Qual è la relazione con altre patologie e altri aspetti del nostro organismo?
Cinquemila campioni per studiare l’attivazione del sistema del complemento
Concretamente il sistema del complemento è formato da un insieme di proteine che circolano in forma inattiva nel nostro sangue. Quando c’è qualcosa che non va, le proteine reagiscono, “attivandosi” a vicenda, legandosi tra loro e talvolta eliminando direttamente la minaccia. In altri casi invece allertano ulteriori rami del sistema immunitario.
In ogni caso, a contatto con determinati agenti estranei – come virus o batteri – le proteine iniziano una reazione a catena. In gergo si parla di una vera e propria “cascata” che partecipa al processo di difesa contro le infezioni. Ovviamente questa attivazione deve essere anche controllata e modulata dal nostro organismo, per evitare di danneggiare le nostre cellule.
Nei laboratori dell’Università Medica di Innsbruck, questa “cascata enzimatica”, ovvero l’attivazione del sistema del complemento, è stata indotta artificialmente – in provetta e su larga scala. È stata così valutata la capacità del sistema di rispondere a un pericolo esterno. Ad essere analizzati in vitro sono stati cinquemila campioni di siero raccolti dallo studio CHRIS, lo studio di popolazione di lungo periodo avviato in Alto Adige nel 2011 coinvolgendo oltre 13.000 partecipanti. L’analisi ha fornito una mappatura di come si distribuisce l’attivazione del sistema del complemento nella popolazione generale in Alto Adige, fornendo informazioni sul sistema immunitario che potrebbero essere la base per ulteriori indagini epidemiologiche.
Credit: Eurac Research | Silke De VivoIl complemento ha tre canali di attivazione – in gergo si parla di tre “vie”. Esse sono la via classica, attivata da anticorpi, la via della lectina, attivata da zuccheri estranei (per esempio propri di batteri e virus) e la via alternativa, sempre in guardia e amplificatrice dell’azione delle altre due vie. Le tre vie convergono verso un’unica azione di attacco ben coordinata che porta alla distruzione del patogeno e all'attivazione in generale di altre componenti del sistema immunitario.
L’équipe ha misurato il grado di attivazione di ciascuna via in tutti i campioni analizzati. “Di solito si parla di attivazione o inattivazione del sistema del complemento come se fosse un sistema binario acceso/spento” spiega Cristian Pattaro, biostatistico e responsabile dello studio sulla salute CHRIS, “invece la nostra ricerca mostra che ci sono livelli diversi di attivazione in ogni persona, su una scala continua. Una via del complemento può essere molto attiva o poco attivo. Se ciò è bene o male per il nostro organismo dipende dal bilancio complessivo del sistema immunitario.
I geni coinvolti nel sistema del complemento: i risultati genetici della ricerca
Il focus della ricerca è stato quello di individuare varianti genetiche associate all’attivazione del sistema del complemento. Sono state analizzate in particolare oltre 7 milioni di varianti genetiche, ovvero singoli punti sparsi lungo tutto il genoma dove è prevista una certa variabilità nella sequenza del DNA. Ogni variante genetica è stata testata contro i livelli di attivazione del complemento, quantificato dai colleghi dell’Università Medica di Innsbruck.
Uno dei risultati più importanti è il coinvolgimento del gene ABO, ovvero uno dei geni che definisce il gruppo sanguigno di appartenenza. La ricerca ha dimostrato a livello genetico che il gruppo sanguigno ha un rapporto causale sull’attivazione di una delle tre vie del sistema del complemento, la via della lectina. “Una conferma così netta non era presente in letteratura scientifica,” afferma Cristian Pattaro, biostatistico e responsabile dello studio sulla salute CHRIS, “il fatto che ci fosse uno stretto legame tra gruppo sanguigno e via classica del complemento era noto, ma non il coinvolgimento anche della via della lectina – andrà capito il motivo”.
È stato inoltre confermato il ruolo di molti altri geni che si sospettavano essere coinvolti nell’attivazione. “Aver trovato queste conferme non è secondario” spiega Cristian Pattaro, “è infatti la prima volta che la conferma arriva da un’analisi su larga scala e che riguarda la popolazione generale”.
Un programma di dottorato congiunto con l’Università Medica di Innsbruck.
La collaborazione, avviata nel 2014, si è svolta all’interno del primo dottorato congiunto tra l’Istituto di biomedicina di Eurac Research e l’Università Medica di Innsbruck, nella cornice dello studio CHRIS. La partnership ha previsto dottorati di ricerca in scienze biologiche condotti congiuntamente dalle due istituzioni, provvedendo alla formazione di alto livello di quattro ricercatrici e stimolando la collaborazione tra i responsabili scientifici. Al momento è in corso un secondo ciclo di dottorato congiunto tra le due istituzioni.
“Le alterazioni del complemento favoriscono – o sfavoriscono – l’insorgere di ulcere in bocca”
Il team di ricerca ha inoltre controllato se le varianti genetiche associate ai livelli di attivazione del sistema del complemento fossero anche associate ad altre malattie o indicatori di salute. Questo ha permesso di tracciare una mappa degli effetti causali del complemento sulla salute umana.
La relazione causa-effetto più marcata è stata quella tra il livello di attivazione della via della lectina e lo sviluppo di ulcere orali. “E continuando a percorrere la strada aperta da questi risultati si potrebbero rintracciare relazioni causa-effetto con numerose altre patologie, anche più significative,” spiega Luisa Foco”.
Una via aperta verso una migliore comprensione del sistema immunitario innato
Infine confrontando dati disponibili nella letteratura scientifica, derivanti da studi di proteomica, sono state stabilite delle relazioni tra l’attivazione del sistema immunitario innato e altre proteine anche fuori da questo sistema.
“Negli ultimi anni è risultato sempre più chiaro che il complemento è coinvolto in molte più azioni del nostro organismo rispetto a quanto si pensava inizialmente. Al momento sono in corso vari studi clinici di farmaci che hanno come obiettivo biologico le proteine del complemento per il trattamento di malattie renali e oculari",” spiega Luisa Foco. “È quindi fondamentale,” aggiunge Cristian Pattaro,” capire come funziona il sistema del complemento nella popolazione generale, che collegamento ha con determinate patologie e qual è il suo rapporto con altri meccanismi di regolazione dell’organismo umano”.
La ricerca realizzata da Eurac Research e Università Medica di Innsbruck apre questa via.
technical documentationIl paper scientifico
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Cell Reports. L’articolo “Genetic determinants of complement activation in the general population” è accessibile liberamente. Gli autori sono Damia Noce, Luisa Foco, Dorothea Orth-Höller, Eva König, Giulia Barbieri, Maik Pietzner, Dariush Ghasemi-Semeskandeh, Stefan Coassin, Christian Fuchsberger, Martin Gögele, Fabiola Del Greco, Alessandro De Grandi, Monika Summerer, Eleanor Wheeler, Claudia Langenberg, Cornelia Lass-Flörl, Peter Paul Pramstaller, Florian Kronenberg, Reinhard Würzner, Cristian Pattaro.
