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Portatori sani
Cosa è la penetranza incompleta nelle malattie genetiche, e in particolare nella cardiomiopatia aritmogena
Ci sono mutazioni genetiche che sicuramente sfociano in una condizione o in una malattia, per esempio l’albinismo e la fibrosi cistica. Ma nel caso di molte malattie c’è chi, pur ereditando la stessa mutazione genetica, non si ammala. Si chiama penetranza incompleta. Il gruppo di ricerca cardiovascolare di Eurac Research sta indagando le dinamiche della cardiomiopatia aritmogena partendo da un caso studio rappresentativo.
Anna ha vent’anni quando perde conoscenza la prima volta a causa di un problema al cuore, una aritmia maligna, per la precisione. Dopo vari esami l’équipe medica che l’ha presa in cura scopre che Anna è affetta da cardiomiopatia aritmogena, una grave malattia del cuore che al momento non ha cure specifiche. La vita della giovane donna cambia radicalmente: con un intervento chirurgico le viene impiantato un defibrillatore interno che dà una scarica al suo cuore ogni volta che si incanta e deve cambiare completamente i suoi ritmi quotidiani. In particolare, deve rinunciare allo sport che praticava con intensità.
Anche per la sua famiglia la vita cambia: prima di tutto si preoccupano per lei e poi, siccome la cardiomiopatia aritmogena è una malattia genetica, non possono non chiedersi con ansia se altri famigliari potrebbero svilupparla.
È a questo punto che qualcuno mette la storia di Anna in una prospettiva diversa.
Il cardiologo che segue il caso contatta il team di ricerca cardiovascolare di Eurac Research e insieme pensano a un possibile studio.
“Anna, per ovvie ragioni di privacy, è un nome di fantasia. Ma la sua generosità e quella della sua famiglia sono molto, molto concrete”, racconta con emozione Marzia De Bortoli, biologa di Eurac Research. “Ci hanno concesso infatti di studiare sia dal punto di vista genetico che cellulare tutto il nucleo familiare e poiché la cardiomiopatia aritmogena è una malattia rara, i risultati raccolti sono estremamente preziosi per approfondire le cause molecolari della patologia ma anche il fenomeno della penetranza incompleta”.
Per alcune malattie ci sono stime sulle percentuali di penetranza e dunque di rischio di ammalarsi, ma per chi sa di avere una data mutazione convivere con l’incertezza può essere emotivamente sfinente.
Quella che in termini scientifici si chiama penetranza incompleta è il fenomeno per cui ci sono persone che hanno mutazioni genetiche riconosciute responsabili di una malattia e ciononostante non si ammalano, né da giovani né in età avanzata.
La notizia in sé è buona ma il problema è che finora per molte malattie genetiche, tra cui la cardiomiopatia aritmogena, non è possibile distinguere chi sia portatore sano da chi invece è destinato a sviluppare la patologia. Per alcune malattie ci sono stime sulle percentuali di penetranza e dunque di rischio di ammalarsi, ma per chi sa di avere una data mutazione convivere con l’incertezza può essere emotivamente sfinente. Per esempio, negli ultimi anni la stampa ha riportato le storie di varie figure pubbliche, tra cui l’attrice Angelina Jolie e la modella Bianca Balti, che hanno scelto di affrontare interventi molto invasivi di asportazione totale del seno perché si sono scoperte portatrici di una mutazione del gene BRCA1, statisticamente associato a un alto rischio di sviluppare cancro alla mammella.
“Per la cardiomiopatia aritmogena questa perenne incertezza è ancora più penosa perché, al di là di controlli cardiologici regolari, purtroppo non si possono prendere molte misure preventive e in diversi casi il primo sintomo della malattia è la morte improvvisa”, commenta De Bortoli.
L’analisi dei campioni e delle cellule staminali
Ci sono una ventina di geni riconosciuti responsabili della cardiomiopatia aritmogena. Il gruppo di ricerca si è concentrato su una mutazione del gene PKP2, uno dei geni che più frequentemente si presenta in forma mutata nei pazienti con questa malattia. Le ricercatrici del gruppo hanno analizzato dei campioni della stessa famiglia ottenuti da famigliari con una mutazione in questo gene e malati, altri famigliari con la stessa mutazione ma clinicamente sani – di cui una persona anziana che presumibilmente non svilupperà mai la malattia – e da una persona che non ha ereditato la mutazione (come controllo).
Per ognuno dei famigliari sono state create colture di cardiomiociti, cioè cellule cardiache, grazie alla tecnica delle cellule pluripotenti indotte a partire da un prelievo di sangue.
Dettaglio di una coltura di cardiomiociti, cioè cellule cardiache, ottenute da cellule staminali pluripotenti indotte. Il movimento che si percepisce è il battito.Video: Eurac Research | Marzia De Bortoli
“Abbiamo analizzato e identificato alcune caratteristiche molecolari e cellulari che distinguono chi, con la stessa mutazione, è malato e chi non lo è. Purtroppo non siamo ancora in grado di dare risposte risolutive ai pazienti, ma aver individuato queste diversità è di per sé un enorme passo avanti per il quale siamo molto grate ai nostri donatori”, interviene Alessandra Rossini, biologa che guida il gruppo di ricerca cardiovascolare in Eurac Research e coordinatrice dello studio. “Il fatto che ci siano differenze, pur minime, a livello genetico e cellulare, significa infatti che si può continuare a lavorare verso un sistema diagnostico che possa identificare prima possibile se una persona sia portatrice sana della mutazione e toglierla così dallo stato di ansia”.
Per saperne di più sulle aritmie
La cardiomiopatia aritmogena è da anni al centro degli studi di Eurac Research. Tra i risultati più recenti c’è l’individuazione di una molecola che riduce gli accumuli di grasso che soffocano le cellule cardiache dei pazienti con cardiomiopatia aritmogena.
Il dossier divulgativo “Aritmie” descrive con semplicità le diverse forme e a che punto è arrivata la ricerca. Il dossier è stato redatto in stretta collaborazione con il dottor Werner Rauhe, già responsabile della struttura semplice “Terapia intensiva cardiologica e reparto” dell’Ospedale di Bolzano, con il quale il team di ricerca ha condiviso numerosi studi, incluso quello sulla penetranza incompleta.
Paper e finanziamenti
L’articolo scientifico “Modeling incomplete penetrance in arrhythmogenic cardiomyopathy by human induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes”, a firma di 17 persone tra cui Maja Schlittler, già collaboratrice dell’istituto, è stato pubblicato sulla rivista “Computational and Structural Biotechnology Journal (CSBJ)”.
Parte della ricerca dello studio è stata svolta nella cornice del progetto interreg INCardio.
